A négy Isley-testvér 1955-ben Cincinnati környékén vokálegyüttesként templomokban kezdte. Az egyik testvér nemsokára kerékpárbaleset áldozata lett, a bátyók pedig egy évet kihagytak. 1956-ban szüleik sürgetésére Ronald, Rudolph és O'Kelly New Yorkba utazott, ahol egymás után négy lemezcég szerződtette, majd rúgta ki őket, sikertelenségük okán. Végül a nagy RCA karolta fel őket, Shout című lemezük már milliós siker lett - talán mert a felvételen templomi orgonistájuk is játszott. Nemsokára már a híres Leiber-Stoller páros írt nekik dalokat - visszhang nélkül, talán a stílusbéli különbségek miatt. 1962-ben énekelték el nagy sikerrel a korábban megbukott Twist And Shout című dalt, majd a twist-őrületet kihasználva még néhány ilyen nótát, melyek közül a Harvest For The World, a This Old Heart Of Mine, a Love Is a Wonderful Thing és a Caravan Of Love érdemel külön említést. Néhány sikeres év következett, annak idején az ő kísérőzenekarukban pengetett egy ígéretes gitáros is, bizonyos Jimi Hendrix... Az Isley-k a hetvenes évek közepén álltak pályafutásuk tetőpontján, ekkor sorozatban hat platinalemezt produkáltak, sikerrel váltva át a funky-diszkó stílusra. A nyolcvanas évek közepén a két fiatalabb testvér és az unokatestvér kilépett, így két trió működött tovább, egy (eredeti) Isley Brothers, továbbá egy Isley, Jasper, Isley formáció. Az eredeti csapat a kilencvenes évek elején már csak ünnepeltünket takarta. Az Isley Brothers 1992-ben bekerült a Rock And Roll Dicsőségek Csarnokába, és pert nyert Michael Bolton ellen, aki lekoppintotta egy dalukat.